Back 4 Blood lze hrát online v partě čtyř hráčů nebo sólo se třemi AI spoluhráči. Tato hra bude také podporovat až osm hráčů v online PvP (osoba versus osoba) multiplayeru. Příběh se odehrává po katastrofické apokalypse, kdy většina lidstva byla zabita nebo infikována parazitickým červem (Devil Worm). Ztvrzeni těmito událostmi a povzbuzeni k boji o poslední kousky lidskosti, se skupina veteránů apokalypsy zvaná Čističi (Cleaners) shromáždili, aby pozabíjeli infikované stvůry zvané Ridden a získali tak svět zpět.